小早川瀬那（セナ）は、気弱で引っ込み思案な高校一年生。幼少の頃からいじめられるのを避けるため、ひたすらパシリ人生を送ってきた。高校入学を機に、そんな自分を変えようと、アメフト部に入部を決意、新生活に期待を寄せるセナ……。しかし、セナのパシリで鍛えた俊足に目をつけたキャプテン・ヒル魔は、セナを「光速の脚を持つ謎のランニングバック・ アイシールド21 」に仕立て上げる！アメフトと出会い、セナは今までの自分から変わることができるのか……。
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